Como resultado de las interacciones entre el Viejo Mundo y el Nuevo Mundo que comenzaron con el viaje de Cristóbal Colón a las Américas, se introdujeron varias enfermedades nuevas en la población de nativos americanos, incluyendo influenza, viruela, malaria, sarampión y amarillo fiebre. Los sistemas inmunitarios de los nativos americanos, que nunca habían estado expuestos a las enfermedades antes de la llegada de los europeos, demostraron ser altamente susceptibles a los nuevos patógenos. Algunas estimaciones sitúan el número de muertes por enfermedades europeas entre las poblaciones de nativos americanos de 80 a 95 por ciento durante los primeros 150 años posteriores al desembarco de Columbus en 1492.
La mayoría de las enfermedades que los europeos trajeron a las Américas fueron altamente contagiosas y se propagaron rápidamente entre la población nativa americana, incluso en los casos en que los grupos afectados no tenían contacto directo con los europeos. La viruela, una enfermedad para la cual un número significativo de europeos ya había desarrollado una inmunidad adquirida, fue la más mortal de las nuevas enfermedades traídas a las costas estadounidenses. Entre los nativos americanos se produjo una pérdida comparativamente mucho mayor de la viruela que las muertes sufridas por Europa durante la plaga bubónica generalizada, conocida como la Muerte Negra.
Se cree que la fiebre amarilla en el continente americano fue el resultado del comercio de esclavos en el Atlántico. Los esclavos que fueron traídos a las Américas ya habían desarrollado una inmunidad adquirida contra la enfermedad en África, pero los sistemas inmunitarios de los nativos americanos y los colonos europeos no estaban preparados para combatir la enfermedad y las epidemias de fiebre amarilla continuaron estallando en las colonias hasta el 1800s.
