El río Mississippi es importante debido a su necesidad en el comercio estadounidense. Ciudades como Nueva Orleans, St. Louis y Minneapolis obtienen agua del río.
El río Mississippi proporciona energía hidroeléctrica a varias ciudades diferentes. El río es el segundo más largo de los Estados Unidos y tiene 25 esclusas y diques. El río también drena el agua de las inundaciones, lo que evita que muchas regiones de los Estados Unidos se inunden. De hecho, hay 31 estados y 2 provincias canadienses que drenan agua en el Mississippi. Esto incluye miles de ríos y arroyos, que conforman su sistema de drenaje. Las barcazas de transporte en todo el Medio Oeste pueden enviarse desde y hacia puertos accesibles a través del Golfo de México, lo que hace que sea importante para el comercio y el transporte. El transporte a lo largo del río es la forma más barata de transporte que va y viene del sureste de los Estados Unidos. El río fue crítico en la Guerra Civil, y muchos barcos lucharon en él por el control de varios puertos ubicados a lo largo del río. El comercio de barcos de vapor de la Guerra Civil fue particularmente importante, aunque fue reemplazado en gran parte por rieles.
Hernando de Soto descubrió el río para los europeos en 1541, aunque es probable que otras culturas, como la española, ya lo hayan descubierto.
