Entre los muchos depredadores de las praderas de cola negra se encuentran coyotes, gatos monteses, tejones, zorros rápidos, águilas de oro, halcones de cola roja, halcones ferruginosos y serpientes de cascabel. Los raros hurones de patas negras, lechuzas y algunas especies de serpientes descienden a los hoyos de las praderas de cola negra para cazarlos.
Debido a la abundancia de depredadores, los perros de las praderas tienen puestos de escucha cerca de las salidas de sus elaborados refugios subterráneos. Tienen una llamada especial similar a un chirrido que indica que el peligro está cerca. Un perro de la pradera hace la advertencia inicial y otros lo toman. Cuando el peligro ha pasado y es seguro salir, un individuo toca el claro, otros lo repiten, y pronto todo el pueblo está gimiendo y bailando.
Los perros de las praderas de cola negra viven en comunidades llamadas ciudades que normalmente cubren una milla cuadrada y contienen unos pocos cientos de individuos. Sin embargo, la ciudad más grande conocida se extendió sobre 25,000 millas cuadradas y tenía una población estimada de 400 millones. En algunas áreas, los perros de las praderas son considerados una especie clave, y contribuyen de manera vital al bienestar de la flora y fauna locales. En los ranchos, sin embargo, se consideran plagas y son exterminados. Además de los depredadores y los humanos, otro peligro para los perros de las praderas es la enfermedad, que a veces reclama colonias completas. Aunque hay intentos periódicos de enumerar al perro de la pradera de cola negra como una especie amenazada o en peligro de extinción, aunque en 2009, el Servicio de Pesca y Vida Silvestre de los Estados Unidos determinó que la protección no estaba justificada.
