El fin de la civilización inca y su autoridad final llegaron con la captura española del bastión rebelde incaico en Vilcabamba y la ejecución del último de los gobernantes incas, Tupac Amaru, en 1572. La conquista del Imperio Inca por Los españoles comenzaron 40 años antes con la ejecución del emperador soberano de los incas, Atahualpa, por el conquistador Francisco Pizarro en 1532. Los españoles establecieron un gobierno títere inca para ayudarles a controlar su territorio recién adquirido, pero en 1536 comenzó una rebelión y continuó hasta la captura y saqueo de Vilcabamba en 1572 por el virrey español del Perú, Francisco Toledo.
La conquista española del Imperio Inca trajo resultados catastróficos a largo plazo a los pueblos indígenas de la región. La población indígena en las áreas que antes formaban parte del Imperio Inca sufrió una disminución estimada tradicionalmente en alrededor del 50 por ciento. El dominio colonial trajo consigo la explotación, el trabajo forzado, la pérdida cultural y los traslados forzosos.
La mayoría de las muertes indígenas se produjeron a partir de las enfermedades infecciosas europeas que los conquistadores y colonos españoles trajeron sin saberlo. Al carecer de una inmunidad adquirida contra las enfermedades europeas, como el sarampión y la viruela, los indígenas sufrieron más muertes como resultado de las enfermedades recién introducidas que de los conflictos armados que siguieron a la llegada de los conquistadores. Un estudio de 1981 sugirió que para 1591, las oleadas colectivas de epidemias podrían haber reducido la población indígena en la región de los Andes hasta en un 93 por ciento a partir del momento del primer contacto con los europeos.
