Ocasionalmente, los mapaches y los grandes búhos cornudos representan una amenaza para las águilas calvas en el nido. Sin embargo, debido a su gran tamaño y gran capacidad de depredación, las águilas calvas no son una presa común para ninguna especie.
Aunque rara vez se aprovechan de la naturaleza, las águilas calvas han sido históricamente amenazadas por las actividades humanas. Por ejemplo, las águilas están en la parte superior de su cadena alimenticia, por lo que son altamente vulnerables a los químicos tóxicos en el medio ambiente; Cada paso hacia arriba de una cadena alimentaria tiende a concentrar las toxinas en las especies de presa. El diclorodifeniltricloroetano, un plaguicida venenoso que se usa comúnmente en los Estados Unidos a partir de la década de 1940, casi llevó al águila calva a la extinción. En 1963, la población de águilas calvas se redujo a 487 parejas anidadas. Sin embargo, afortunadamente, el DDT se prohibió en los Estados Unidos en 1972, y para el 2007, se estima que hay 9.789 pares de anidación en los Estados Unidos contiguos.
