Los indios cherokees eran originalmente parte de la tribu iroquesa de la región de los Grandes Lagos de América, pero en algún momento antes de la llegada de los europeos, se vieron obligados a trasladarse al sureste. Los cherokees entraron en contacto por primera vez con los europeos en 1540 cuando los miembros de la expedición de Hernando De Soto viajaron a través de las tierras cherokees de los Apalaches.
Durante 100 años después de su encuentro con los exploradores españoles, los Cherokee tuvieron poca o ninguna exposición adicional a los europeos. En la década de 1670, la tribu comenzó un período de contacto regular con los europeos. Este contacto sostenido con los europeos llevó a los cherokee a adoptar ciertos modales y costumbres europeos, lo que a su vez llevó a la clasificación de la tribu como una de las "Cinco Tribus Civilizadas".
A principios de 1700, el Emperador Moytoy unificó varias bandas de Cherokee en una sola tribu y asumió el papel de emperador tribal en 1730. El Emperador Moytoy aceptó reconocer al Rey George III como protector de la gente Cherokee. Durante la guerra revolucionaria, los cherokee apoyaron a los británicos en la batalla.
Desde principios del siglo XIX en adelante, un número de Cherokee emigró hacia el oeste en un intento de escapar de la cultura blanca que sentían que estaba invadiendo el estilo de vida tradicional. Tras el descubrimiento de oro en Georgia, los blancos que hasta ese momento coexistían con los Cherokee decidieron que la tribu debía ser eliminada para poder acceder al oro en tierras tribales. Así, en 1830, el gobierno federal promulgó la Ley de Remoción de la India, que obligó a los cherokee a abandonar sus países de origen. La migración forzada al oeste de la tribu se ha conocido desde entonces como el "Sendero de las lágrimas".
