Mientras que los perezosos son letárgicos y no agresivos, poseen garras de 4 pulgadas que usan para defenderse de los depredadores. Sin embargo, en el suelo solo pueden viajar unos 53 pies por hora, lo que facilita su evasión.
Aunque sus garras son su principal medio de defensa, los perezosos tienen dientes duros y afilados que pueden usar para morder o pellizcar a los depredadores para prevenirlos. Sus únicos depredadores naturales son los gatos grandes y las aves, como los jaguares y las águilas, aunque se sabe que los humanos los disparan y los matan. Mientras que los perezosos rara vez atacan a los humanos, sus garras a menudo los mantienen atrapados en la rama de un árbol, incluso en la muerte, lo que disuade a los humanos de atacarlos.
Los perezosos evitan a los depredadores viviendo en árboles, solo descienden al suelo para defecar o moverse a otro árbol. Beben agua de las gotas de rocío o se hidratan a través de los jugos naturales de las hojas. Sus metabolismos son muy lentos para compensar sus dietas bajas en calorías de ramitas, hojas y frutas. La especie de dos dedos no es estrictamente herbívora, en ocasiones se alimenta de pequeños reptiles, aves e insectos, pero las cuatro especies restantes sí lo son.
En el suelo, los perezosos están casi indefensos. Se hunden en el suelo con sus garras y se tiran hacia adelante en sus vientres. A pesar de esto, los perezosos no sufren mucho por la depredación, ya que se mueven muy lentamente para atraer la atención y mezclarse con su entorno.
