El primer asentamiento europeo importante fue construido en Arizona en 1752 en Tubac por los españoles; era un puesto militar en el río Santa Cruz, al norte de Nogales. Este asentamiento fue una respuesta a los disturbios entre los pima, una de varias tribus indias.
Los españoles en Arizona eran exploradores y misioneros, además de colonos. Desde 1539 hasta 1605, cuatro expediciones españolas cruzaron el territorio en infructuosos intentos de encontrar tesoros. Los franciscanos vinieron del Río Grande para trabajar entre los indios Hopi. Los jesuitas vinieron del sur, liderados por Eusebio Kino en 1692, para el trabajo misionero entre los pima y finalmente establecieron una estación misionera cerca de Tucson. La evidencia de una presencia humana en Arizona se remonta a más de 12,000 años.
