La diferencia entre el bisonte y el búfalo tiene que ver con el pelaje grueso, los cuernos cortos, la cabeza maciza y la joroba distinta del bisonte. Aunque pertenecen a la misma familia de mamíferos, el bisonte americano un género distinto dentro de la familia Bovidae.
Los bisontes están bien adaptados a las condiciones del clima frío, mientras que los búfalos, como el búfalo del Cabo africano y las especies de búfalos de agua asiáticos, tienden a vivir en climas más cálidos. Los búfalos tienen cuernos mucho más largos, que normalmente se usan para mover el cepillo o lanzar barro fresco sobre la piel desnuda para protegerse del sol. Alternativamente, los bisontes usan sus cuernos cortos y afilados para defenderse de los depredadores.
El caso de identidad errónea comenzó cuando los primeros colonos europeos llegaron a América del Norte y identificaron erróneamente al bisonte como una especie de búfalo con el que estaban familiarizados. Más adelante se identificaría una distinción clara, pero el nombre inapropiado se mantuvo. La mayoría de los estadounidenses usan indistintamente los términos búfalo y bisonte cuando se refieren al bisonte estadounidense.
Los bisontes nunca fueron completamente domesticados por las sociedades agrícolas tempranas, mientras que se cree que ambas especies de búfalos son la raíz de la carne moderna y el ganado de leche en la mayor parte del mundo. Las similitudes entre las vacas domésticas y las especies de búfalos salvajes son mucho mayores que las compartidas por bisontes y búfalos.
