El clima de las Grandes Llanuras varía mucho de norte a sur y de este a oeste. Las áreas del sur de la región pueden tener altas temperaturas durante gran parte del año, mientras que las partes del norte a menudo son mucho más frescas. Las áreas orientales también son mucho más húmedas que el semiárido oeste.
Las temperaturas en enero y febrero son muy bajas en toda la región, variando desde los 40 grados Fahrenheit en las planicies del sur hasta los 10 grados Fahrenheit en las praderas canadienses. Las temperaturas de verano son mucho más altas, con un promedio de alrededor de 80 grados Fahrenheit en las planicies del sur y 66 grados Fahrenheit en las praderas canadienses.
Las precipitaciones aumentan significativamente de noroeste a sureste, ya que el sureste tiene más de 40 pulgadas por año en comparación con menos de 14 pulgadas en algunas partes de Canadá y Montana. La primavera en las Grandes Llanuras se caracteriza por tormentas eléctricas con fuertes lluvias, vientos fuertes y tornados. La nieve es común en la mayoría de las llanuras durante el invierno, variando desde 1 pulgada en las regiones del sur hasta más de 40 pulgadas en las secciones del norte.
El clima variable de las llanuras se debe en gran medida al movimiento de diferentes masas de aire. Las masas secas y frías de Canadá traen aire frío y seco a través de las llanuras, mientras que las masas de aire en movimiento hacia el norte que se originan en el Golfo de México y el Caribe a menudo traen aire cálido y húmedo a la región. Además, el aire cálido y seco puede ascender desde los desiertos del suroeste y el aire del Océano Pacífico a menudo se mueve hacia el este, cruzando las cadenas montañosas que producen un efecto significativo de calentamiento y secado.