El río Mississippi se formó en gran parte durante la Gran Era del Hielo cuando grandes capas de hielo comenzaron a derretirse y el agua resultante se acumuló en los lagos glaciares en lo que hoy es Wisconsin y Minnesota. Esta agua se drenó lentamente hacia el Golfo de México, tallando el río Mississippi a medida que fluía.
El río Mississippi y sus afluentes constituyen el sistema de drenaje más grande de América del Norte. Comenzando en el norte de Minnesota, viaja hacia el sur, hasta el Golfo de México, transportando agua que se drena desde las Montañas Rocosas y los Apalaches hasta el océano. El río Mississippi tiene la cuarta cuenca de drenaje más grande del mundo, que abarca más de 1.2 millones de millas cuadradas y aproximadamente el 40 por ciento de la masa terrestre de los Estados Unidos.
Se cree que el Delta del río Mississippi, donde desemboca en el Golfo de México, se formó inicialmente hace unos 7.000 años. Sin embargo, continúa cambiando a medida que el río transporta sedimentos desde las partes superiores del continente y los deposita en el golfo. A medida que aumentan los niveles de sedimentos, las plantas comienzan a crecer, esencialmente extendiendo la tierra hacia lo que antes era el océano. Por lo tanto, el camino del río Mississippi hacia el Golfo de México se hace cada vez más largo. El Cuerpo de Ingenieros del Ejército de los Estados Unidos ha construido varias estructuras para evitar que el río cambie de curso como resultado de los cambios en su delta.