Lewis y Clark cruzaron la cordillera de Bitterroot, un segmento del norte de las Montañas Rocosas. Aunque los picos de los Bitterroots tienen un promedio de 9,000 a más de 11,000 pies, encontraron una ruta hacia el oeste sobre las montañas Lolo Pass, que se encuentra a una altura de 5,236 pies.
Uno de los objetivos principales de la expedición de Lewis y Clark era buscar el Paso del Noroeste, una hipotética ruta de agua desde el Océano Atlántico hasta el Océano Pacífico. Otros objetivos incluían establecer contacto diplomático con los nativos americanos, extender el comercio de pieles a nuevos territorios y explorar el río Missouri, el noroeste del Pacífico y la nueva compra de Luisiana. Arrancaron el río Missouri en mayo de 1804 con otros 33 hombres. En Dakota del Norte, construyeron Fort Mandan para esperar el invierno. En abril de 1805, continuaron a lo largo del Misuri hasta llegar a las Montañas Rocosas, donde tuvieron que continuar a caballo. Al otro lado de la División Continental, continuaron en canoa por los ríos Clearwater y Snake hasta que llegaron al río Columbia, que los llevó por el resto del camino hacia el Pacífico.
Lewis, Clark y los hombres de su expedición, llamados Corps of Discovery, llegaron a St. Louis en septiembre de 1806 después de haber recorrido casi 8,000 millas. Fueron recibidos como héroes por el presidente Thomas Jefferson, el Congreso y el público estadounidense.