No se ven afectados por las toxinas venenosas del pez globo, los tiburones tigre y las serpientes marinas son más conocidos por comer estos peces. Los depredadores no se asustan al ver las puntas largas y afiladas expuestas en defensa casi siempre se encuentran desagradable muerte.
Varios depredadores se sienten atraídos por el lento y torpe estilo de natación del pez globo. A medida que los depredadores se acercan, la especie se infla, exponiendo los picos tóxicos. Casi todas las 120 especies contienen tetrodotoxina, que es instantáneamente letal para la mayoría de las criaturas marinas, con un pez volador con suficiente veneno para matar a 30 seres humanos. El pez globo es la segunda criatura más venenosa del mundo. La rana venenosa dorada es la más letal.
