Una adaptación defensiva que los peces globo han desarrollado es la capacidad de ingerir grandes cantidades de aire o agua en sus estómagos elásticos hasta que se expanden a formas casi esféricas. Dado que las crías también tienen espinas afiladas, son casi incomestibles cuando se inflan. Si los depredadores logran tragarlos, la mayoría de las crías tienen la adaptación adicional de una de las neurotoxinas más letales del mundo.
Aunque los peces globo tienen buena vista y la capacidad de mover cada ojo de forma independiente, son torpes y lentos. Cuando no puede escapar de la persecución, los peces globo emplean la defensa de respaldo de su capacidad de inflar. Su toxicidad se debe a la presencia de tetrodotoxina en el hígado, ovarios, intestinos y piel. Algunas especies de peces, como los tiburones y los lagartijas, parecen inmunes al veneno y se alimentan de peces globo, pero para los humanos, la tetrodotoxina es 1,200 veces más letal que el cianuro. Un pez globo lleva suficiente veneno para matar a 30 humanos y no existe un antídoto.
