Los humanos son los mayores enemigos de los grandes tiburones blancos. Los grandes tiburones blancos se encuentran entre los millones de tiburones que cada año se enredan en las redes de pesca, descartados por los buques pesqueros como captura incidental o les cortan las aletas para la sopa de aleta de tiburón.
El segundo enemigo más grande de los grandes tiburones blancos es la ballena asesina. En realidad, el delfín más grande del mundo, la ballena asesina, se ha observado cazando grandes tiburones blancos utilizando ataques coordinados con otros miembros del grupo familiar de la ballena asesina, conocido como una vaina.
Otro gran enemigo de los grandes tiburones blancos son otros grandes tiburones blancos. Los grandes tiburones blancos son vivíparos, lo que significa que los animales dan a luz a crías vivas. En el útero, los cachorros de tiburón canibalizan a sus hermanos hasta que solo quedan uno o dos. Cuando nacen grandes crías de tiburón blanco, deben nadar lejos de la madre para evitar que se las coman. Se sabe que los grandes tiburones blancos atacan y matan a los rivales percibidos.
