Un guepardo se protege a sí mismo usando su velocidad, cazando temprano en la mañana o en la noche en lugar de en la noche, arrastrando a la presa para ocultarse, y comiendo rápidamente antes de que otros depredadores se metan en la trampa. A veces los guepardos machos jóvenes en grupos llamados coaliciones se juntan para ahuyentar a los depredadores más grandes.
Debido a su velocidad, los guepardos adultos sanos generalmente no están en peligro por otros depredadores. Los guepardos pueden acelerar rápidamente y alcanzar velocidades de 50 a 70 mph, que es más que lo suficientemente rápido para huir de los enemigos. Sin embargo, pierden al menos la mitad de sus presas a los leones, leopardos y hienas que merodean. Por lo general, un guepardo no opone una pelea, pero entrega su muerte rápidamente a otro depredador porque, si el guepardo se lesiona mientras lucha, ya no puede cazar. Para evitar rendirse a su presa, un guepardo evita a otros depredadores cazando durante el día, escondiéndose mientras come y devorando su muerte lo más rápido posible.
Los cachorros de guepardo, especialmente en las primeras semanas después del nacimiento, tienen una tasa de mortalidad de hasta el 90 por ciento. Son cazados por leones, leopardos, perros salvajes, hienas y águilas. Los cachorros de guepardo se protegen escondiéndose en el espeso follaje donde sus abrigos manchados proporcionan camuflaje. Los guepardos femeninos a veces logran defender a sus crías contra los depredadores.
