El guepardo no es tan grande y fuerte como la mayoría de los otros depredadores, se defiende evitando la confrontación y entregando su presa a otros animales. Si es atacado, un guepardo adulto también puede usar su velocidad para escapar de otros animales. Los cachorros de guepardo se protegen escondiéndose en un arbusto espeso.
Un guepardo se basa en su agilidad y velocidad para capturar a su presa, por lo que normalmente no correrá el riesgo de sufrir lesiones al luchar contra otros depredadores. Las excepciones incluyen a los guepardos de la madre que defienden a sus crías y grupos de guepardos masculinos que se unen para ahuyentar a otros depredadores. Un guepardo pierde hasta el 50 por ciento de sus muertes a manos de los intrusos. Para evitar esto, caza en las mañanas y en las noches, cuando los enemigos están inactivos. También come inmediatamente después de derribar a su presa, antes de que lleguen intrusos como leones, leopardos, hienas, chacales, babuinos y buitres.
Hasta el 90 por ciento de los cachorros de guepardo mueren en las primeras semanas de vida por perros salvajes, leones, leopardos, hienas y águilas. Las camadas generalmente consisten de tres cachorros, y viven con sus madres durante los primeros dos o tres años de su vida, para protección y capacitación. Los guepardos femeninos generalmente viven solos, pero los guepardos machos a menudo permanecen con sus compañeros de camada en grupos llamados coaliciones incluso en la edad adulta.
