Los calamares son una fuente importante de alimento para muchos peces diferentes, incluida la mayoría de las grandes especies depredadoras. Los marlines, atunes y meros comen calamares con frecuencia y los tiburones y las rayas también consumen los moluscos. Además de los peces, los delfines, las ballenas, los mamíferos marinos y las aves oceánicas son depredadores de calamares.
La mayoría de los tiburones, incluidos los tiburones trilladores, tiburones toro y tiburones martillo, consumen calamares cuando surge la oportunidad. Sin embargo, algunas especies, como los tiburones azules, son especialmente aficionados a ellos. Según la BBC, ¿se creía que los calamares gigantes tenían un solo depredador? cachalotes. Sin embargo, un nuevo estudio ha encontrado que los tiburones durmientes también son depredadores importantes de los grandes moluscos. Es posible que los tiburones solo alcancen a los calamares muertos o moribundos, ya que parece que los tiburones comen con frecuencia calamares más grandes que ellos mismos.
Los calamares tienen una variedad de mecanismos defensivos para disuadir a los depredadores. Su coloración, velocidad y agilidad de camuflaje son útiles para evitar las presas, pero también pueden rociar tinta oscura en el agua cuando son atacados. Esta tinta ayuda al calamar a distraer a su depredador el tiempo suficiente para escapar. Algunas especies de calamares son capaces de desconectar un brazo si es agarrado por un depredador.
Los calamares grandes también son un depredador importante de otros calamares, e incluso se comen a otros miembros de su propia especie.