Los búhos cornudos se alimentan principalmente de mamíferos, aves, reptiles y anfibios de tamaño pequeño a mediano. Los conejos y liebres son estadísticamente la presa más frecuente del búho cornudo. Roedores, ratas, ardillas, ratones, lemmings y campañoles también son devorados regularmente.
Los estudios han demostrado que las criaturas nocturnas son preferidas por los grandes búhos cornudos, ya que las aves también son principalmente nocturnas. El gran búho cornudo es capaz de cazar criaturas dos o tres veces más pesadas que él. Según About.com, son el único animal que se alimenta regularmente de mofetas, aunque no exclusivamente.
Los grandes búhos cornudos a menudo se alimentan de cuervos estadounidenses adultos y anidados. Por esta razón, a menudo son atacados por los cuervos como una medida preventiva. El halcón peregrino y los pichones de águila pescadora también son comidos por grandes búhos cornudos. Es común que el gran búho cornudo saque las aves antes de comerlas, lo que implica arrancar y descartar porciones de sus alas y patas.
El gran búho cornudo complementa su dieta con peces, crustáceos, insectos, ciempiés, lombrices y escorpiones. Los animales domesticados, como los perros pequeños y los gatos, también son objetivo de los grandes búhos cornudos. Debido a que el gran búho cornudo es un depredador natural de tantas criaturas, es común ver sus réplicas de plástico en áreas donde hay vida silvestre problemática.
