Los depredadores principales de los puercoespines son los coyotes y los gatos monteses que gustan de su gran tamaño corporal y su amplio suministro de carne. Algunos lobos y búhos también cazan puercoespines. En relación con otros roedores, los puercoespines tienen una pequeña cantidad de enemigos porque a otros animales no les gusta lidiar con sus púas afiladas.
Los humanos representan una de las mayores amenazas para los puercoespines. Muchos puercoespines mueren en las carreteras cuando son golpeados por vehículos motorizados. Algunas personas cazan puercoespines por comida. Debido a que los puercoespines causan daños a los árboles, las plántulas, los cultivos, los neumáticos y las líneas eléctricas debido a su actividad de masticación, las personas los consideran como plagas y utilizan la captura o envenenamiento para eliminarlos.
