Los humanos y los tigres son los principales enemigos de los lobos grises. Aunque los lobos a menudo se encuentran con la oposición de presas o de otros animales que buscan robar su muerte, solo los humanos y los tigres buscan lobos cercanos con la intención de matar .
Los lobos a menudo son percibidos erróneamente como criaturas sedientas de sangre, peligrosas, lo que llevó a su erradicación generalizada a medida que la humanidad se expandía por el Viejo y el Nuevo Mundo. La gente temía que los lobos grises comieran su ganado o dañaran a sus familias. Existen muy pocos registros de lobos hiriendo humanos. Los lobos prefieren mantenerse a sí mismos y a sus territorios, comiendo grandes animales con pezuñas y pequeños mamíferos, como alces y conejos, en la naturaleza en lugar de ganado cerca de los humanos. Los lobos grises ahuyentan a otros animales depredadores que intentan robarles la vida o competir con ellos cuando escasean los alimentos.
