Los mamíferos se distinguen de otros animales por tener glándulas mamarias y folículos pilosos complejos, y por la estructura de sus cráneos, que presentan huesos de la mandíbula altamente modificados. Los mamíferos también tienen sangre caliente y tienen un número de adaptaciones para permitir un alto metabolismo.
Quizás la diferencia más obvia entre los mamíferos y otros animales es el pelo. Incluso los mamíferos que no tienen pelo cuando son adultos, como las ballenas, tienen el pelo como pequeños embriones, y luego pierden el pelo a medida que continúan desarrollándose. El cabello funciona principalmente para mantener el calor corporal, pero también sirve como camuflaje. Algunos mamíferos, como los puercoespines, tienen cabellos muy modificados que se usan como defensa.
La característica que da nombre a los mamíferos es la glándula mamaria, que es una glándula sudorífera modificada que produce leche, un líquido nutritivo que ayuda a los mamíferos jóvenes a crecer. La evolución de la leche está probablemente vinculada a la diododoncia en los mamíferos. Dhyhyodonty significa que los mamíferos tienen dos juegos de dientes durante toda la vida. Los primeros dientes, llamados dientes de leche en humanos, son relativamente débiles, ya que los mamíferos jóvenes no necesitan masticar su comida. La mayoría de los otros animales crecen y reemplazan continuamente sus dientes a lo largo de sus vidas.
Las mandíbulas de los mamíferos son muy diferentes de otras mandíbulas de animales en otras formas. En los reptiles, la mandíbula inferior está formada por múltiples huesos. En los mamíferos, la mandíbula inferior es un solo hueso. Los huesos de la mandíbula restantes en los mamíferos han evolucionado hasta ser muy pequeños y sirven como un aparato auditivo dentro de la oreja.
Las adaptaciones de los mamíferos para la sangre caliente incluyen un corazón de cuatro cámaras, que puede mover la sangre por el cuerpo de manera más eficiente y mantener la sangre pobre en oxígeno separada de la sangre rica en oxígeno. Esto mantiene más flujo de oxígeno al resto del cuerpo, para permitir una mayor tasa de metabolismo y una mayor temperatura corporal.