Los historiadores estiman que la población de nativos americanos en el momento del primer desembarco de Columbus era de aproximadamente 50 millones, y esta población disminuyó hasta un 90 por ciento en 1700. Debido a la falta de diversidad genética y al contacto con europeos y africanos, será responsable de matar entre el 50 y el 90 por ciento de las poblaciones de nativos americanos durante este tiempo.
Para 1600, la enfermedad ya había diezmado a las poblaciones de nativos americanos de América Latina y América del Sur. Por ejemplo, dos epidemias separadas de fiebre hemorrágica viral en 1545 y 1576 se cobraron la vida de entre 7 y 18 millones o hasta el 85 por ciento de la población mexicana, y la sífilis, la malaria y la viruela habían erradicado muchas de las tribus de Sudamérica. Ondas sucesivas de viruela, peste bubónica, tifus y fiebre amarilla barrieron diferentes regiones en varios puntos del siglo XVII. Otras epidemias se originaron a través del contacto con animales domesticados, como los brotes de cólera asociados con la contaminación del agua potable por el ganado. Estas epidemias a veces arrasaron naciones enteras, como el Carib y Arawak.
En algunos casos, la propagación de la enfermedad precedió a la llegada de los colonos europeos. Por ejemplo, las tribus de Massachusetts y otras partes de Nueva Inglaterra experimentaron epidemias que mataron hasta el 90 por ciento de la población indígena entre 1600 y 1620, antes de que los puritanos y otros grupos colonizaran la región. Los académicos atribuyen estas epidemias al contacto directo o indirecto con los comerciantes franceses y holandeses.
Otras causas del declive en las poblaciones de nativos americanos incluyen la guerra con los europeos, y entre ellos, y la mezcla de razas europeas y nativas americanas. Por ejemplo, los colonos españoles, que eran exclusivamente hombres, tendían a casarse con mujeres de tribus locales cuyas poblaciones de hombres habían muerto en combate o por enfermedad.
