El conejo de cola de algodón tiene una variedad de adaptaciones que le permiten sobrevivir y prosperar en su entorno. Sus dientes en continuo crecimiento permiten que el conejo de cola de algodón se alimente de ramitas, cortezas y otros alimentos duros sin opacar sus dientes durante el invierno cuando la comida escasea. Sus patas flexibles y fuertes le permiten saltar hasta 8 pies y hacer cambios rápidos de dirección para eludir a su depredador.
Un conejo de cola de algodón tiene una vista excelente y los ojos están colocados a ambos lados de su cabeza. Sus ojos son más grandes que otros tipos de conejos y, junto con su audición aguda, le permiten detectar el peligro de una mejor supervivencia. Puede correr hasta 18 millas por hora si detecta un peligro y con frecuencia puede correr en un patrón de zigzag para escapar de su depredador. Los conejos de cola de algodón tienen un pelaje suave, grisáceo, marrón y gris con una parte inferior blanca. Su coloración ayuda al conejo a mezclarse con los colores de la maleza y así evitar un ataque.
Según National Geographic, los conejos de cola de algodón silvestres tienen un promedio de vida útil de menos de tres años. Solo alrededor del 15 por ciento de los conejos recién nacidos son capaces de sobrevivir en el primer año. Afortunadamente, al igual que otros conejos, se reproducen y maduran rápidamente, lo que permite a sus especies adaptarse y sobrevivir incluso con el entorno cambiante.