Los depredadores que se aprovechan de los grandes tiburones blancos son las orcas o las orcas. Los grandes tiburones blancos también se aprovechan de otros grandes tiburones blancos más pequeños. Los humanos también pueden amenazar al gran tiburón blanco cuando lo atrapan en redes y venden sus aletas y mandíbulas por dinero.
Los grandes tiburones blancos a veces se dedican al canibalismo como cachorros de tiburón justo antes de nacer. Estas criaturas marinas carnívoras también comen ballenas de pequeños dientes, animales muertos, focas y tortugas marinas.
Los tiburones son parte de la dieta de las orcas. Estas ballenas asesinas voltean a grandes tiburones blancos al revés antes de devorarlos. Cuando el tiburón está boca abajo, está en un estado de parálisis y está indefenso. Este estado facilita que las orcas se coman al tiburón.