Algunos enemigos del pulpo incluyen anguilas, tiburones, halibut, bacalao y delfines. El pulpo utiliza el camuflaje para protegerse de los depredadores, lo que le permite esconderse a simple vista. También libera una nube de humo negro para cubrir su escape si es atacado por un enemigo.
La nube de humo negro, a menudo conocida como tinta, también reduce el sentido del olfato de sus enemigos, lo que dificulta el rastreo del pulpo. Se escapa rápidamente del daño debido a su capacidad de expulsar agua a través de su manto para impulsarse hacia adelante a gran velocidad. El pulpo tiene una mandíbula con forma de pico y saliva venenosa que se usa para defenderse y someter a la presa. El pulpo también se defiende con su capacidad para maniobrar su cuerpo blando en grietas y grietas extremadamente pequeñas. Su forma más básica de defensa es su capacidad de camuflar su cuerpo, permitiéndole esconderse a plena vista. Las células de pigmento y los músculos especializados en su piel le permiten combinar los colores, los patrones y las texturas de su entorno casi instantáneamente. Es capaz de perder un brazo para alejarse de su enemigo y volver a crecer el brazo más tarde. Dos tercios de sus neuronas se encuentran en sus brazos. Esto permite que los brazos realicen tareas de resolución de problemas independientemente de la cabeza, incluso si el pulpo está ocupado en una tarea separada. Los brazos también reaccionan a los estímulos incluso cuando han sido separados del cuerpo del pulpo.