Los lobos grises se alimentan principalmente de herbívoros grandes como el venado, el alce, el alce, el bisonte, el caribú, el buey almizclero, el borrego cimarrón, el reno y el alce. Cuando es necesario, complementan su dieta con animales más pequeños como conejos, liebres, castores, ardillas, ratones, pájaros, peces, serpientes y lagartos. También comen verduras y frutas, como manzanas, peras, arándanos y aderezos. En áreas densamente pobladas por humanos se alimentan de ganado y basura.
Los lobos a menudo cazan en manadas para derribar animales grandes. Localizan presas potenciales al olfatearlas a favor del viento. Al acercarse sigilosamente a la presa, intentan acercarse lo más posible sin ser detectados. Si la presa grande se mantiene firme, los lobos generalmente retroceden. Sin embargo, si la presa se ejecuta, los lobos dan caza. Por lo general, derriban presas ya sea mordiendo su costado o su garganta, lo que hace que se debilite a medida que sangra. Cuando la presa baja, la manada la ataca y comienza a comer vorazmente. Un lobo adulto puede comer hasta 20 libras de carne en una sola alimentación y, a veces, come varias veces al día.
Aunque históricamente hay muchos casos registrados de lobos atacando a humanos, los ataques de lobos por depredación en los tiempos modernos son raros. Cuando los humanos son víctimas de ataques depredadores, casi siempre son niños o mujeres. Los ataques ocurren principalmente en los bosques del norte de Europa y Asia y raramente en América del Norte.
