Las serpientes de cascabel se alimentan principalmente de pequeños mamíferos y aves. También comen serpientes como otras serpientes de cascabel y culebras, lagartijas, ranas y grandes insectos como saltamontes.
Las pequeñas serpientes de cascabel de mamíferos se alimentan de conejos, ratas, ratones, gofres, ardillas y perros de la pradera. Se alimentan de aves como las codornices, los búhos, los sinsontes, los gorriones y los aleros. Se esconden y esperan en la emboscada de su presa o, a veces, la persiguen en los agujeros. Los hoyos entre sus ojos y nariz son sensibles al calor y les ayudan a localizar presas incluso en la oscuridad. Las serpientes de cascabel incapacitan o matan a sus presas inyectándolas con veneno de colmillos afilados y huecos en sus mandíbulas superiores. Los colmillos normalmente se encuentran plegados contra el techo de la boca y se extienden al morder. La mayoría de las serpientes de cascabel tienen un veneno hemotóxico que daña el tejido, interrumpe la coagulación de la sangre y causa necrosis. Si la presa no muere de inmediato, una serpiente de cascabel usa un aroma para rastrear al animal.
Después de que una serpiente de cascabel verifica que su presa está muerta, localiza la cabeza por el olor y se traga a la presa de cabeza. Esto permite que los brazos, piernas y alas de la presa se plieguen, facilitando la ingestión. Los fuertes jugos gástricos de una serpiente de cascabel le permiten digerir todo el animal, tanto la carne como los huesos. Si la presa es grande, la serpiente de cascabel encuentra un lugar seguro para acurrucarse y digerir la comida.
