Los hurones de patas negras, coyotes, tejones, zorros, gatos monteses, comadrejas, halcones, halcones y águilas comen perritos de pradera jóvenes y maduros.
Los perros de la pradera son animales sociales que viven juntos en grandes grupos llamados pueblos. Una ciudad canina de praderas, que comprende una red complicada de agujeros y túneles, puede extenderse hasta 10,000 pies de ancho. Puede contener cientos o incluso miles de estos pequeños animales. En consecuencia, una ciudad de perros de la pradera puede soportar muchos depredadores.
Un pueblo de perros de las praderas ayuda a moldear el hábitat de la zona, y admite hasta 150 especies, incluidos depredadores. Los hoyos y túneles de los animales ayudan a airear el suelo, beneficiando a una gran cantidad de plantas que son consumidas por muchas criaturas. Algunas de estas criaturas incluso hacen sus hogares en las madrigueras de los perros de la pradera.