En cada etapa de la vida, los cangrejos azules son susceptibles a una clase diferente de depredadores, aunque su depredador más consistente es el ser humano. Durante la etapa larvaria, los depredadores más comunes de los cangrejos azules incluyen pequeños Especies de peces y medusas. En su etapa adulta, desarrollada, peces más grandes, aves e incluso muchas especies de mamíferos se alimentarán de cangrejos azules.
El cangrejo comercial y la destrucción humana de los hábitats del cangrejo azul han disminuido dramáticamente la población de cangrejo azul en todo el mundo. Particularmente en el área de la Bahía de Chesapeake, las poblaciones de cangrejo azul se han reducido drásticamente desde la década de 1990.
Varias especies de peces grandes se alimentan del cangrejo azul en su estado adulto. Cuando los cangrejos están mudando, sus cuerpos están blandos y expuestos, lo que los hace particularmente vulnerables a estos peces depredadores. Algunos tipos de peces que se alimentan de cangrejos azules regularmente incluyen tambor rojo, corvinas, lubinas rayadas, anguilas e incluso tiburones.
Las aves se alimentan de cangrejos azules en cuerpos de agua costeros y ríos de marea. Por lo general, comen larvas de cangrejo en alta mar, pequeños cangrejos que crecen y cangrejos adultos en lechos de mar o pantanos. Ejemplos de aves que se alimentan de cangrejos azules incluyen garzas, garzas y patos buceadores.
Muchas tortugas marinas también son un depredador común, con la única excepción de las tortugas verdes, que se sustentan en una dieta vegetariana. El Atlantic Ridley y la tortuga boba se alimentan de cangrejos.
También es digno de mención que las especies de cangrejo azul son altamente caníbales, y se ha visto a adultos devorando a sus propios hijos en la etapa de larva.
