Los biólogos evolutivos creen que los lobos grises surgieron hace aproximadamente 800,000 años durante la época del Pleistoceno. Se cree que los lobos europeos y norteamericanos modernos descendieron de una subespecie que surgió hace unos 150,000 años.
El lobo gris es el antepasado del perro doméstico. También está estrechamente relacionado con el lobo oriental, el lobo rojo, el coyote y el chacal dorado, y puede producir híbridos fértiles con cualquiera de estas especies. Los lobos grises tienen el rango más amplio de todas las especies de cánidos y son los únicos que se encuentran tanto en el Viejo como en el Nuevo Mundo. Fueron exterminados de gran parte de América del Norte a principios de la década de 1960, pero fueron reintroducidos con éxito en la región de los Grandes Lagos y partes de Washington, Oregon, Idaho y Montana.
