El efecto principal de la Crisis de Nulificación fue establecer la supremacía del gobierno federal sobre los gobiernos estatales. Eventualmente, también se convirtió en un factor que causó que los estados del sur anularan a la propia Unión, provocando su secesión y la creación de la Confederación.
Thomas Jefferson y James Madison abogaron por primera vez por la doctrina de la anulación a fines del siglo XVIII. Jefferson propuso que los estados tenían el derecho de discernir si el gobierno federal había sobrepasado sus límites y podía negar cualquier ley que considerara inapropiada dentro de sus propias jurisdicciones. Mientras protestaba por la Tarifa de 1828, el vicepresidente John C. Calhoun, quien era de Carolina del Sur, argumentó que los estados tenían poder de veto sobre la aplicación de la ley federal. Cuando una Tarifa de compromiso de 1832 solo modificó ligeramente la situación, la legislatura de Carolina del Sur convocó una convención estatal y adoptó la Ordenanza de anulación, que declaró que ambas tarifas eran nulas e inválidas para el estado de Carolina del Sur.
El presidente Andrew Jackson respondió agresivamente. El Congreso aprobó el Proyecto de Ley de la Fuerza, que le permitió enviar militares para cobrar las tarifas. También aprobaron un proyecto de ley de aranceles de compromiso, que aplacó a la legislatura de Carolina del Sur y obligó a retirar la Ordenanza de anulación. Sin embargo, continuaron los disturbios en los estados del sur, lo que eventualmente llevó al estallido de la Guerra Civil en 1861.
