Patrick Henry se opuso a la Constitución de los Estados Unidos porque creía que otorgaba demasiado poder al gobierno central a expensas de los gobiernos estatales. Esta posición antifederal hizo que evitara la Convención Constitucional de 1787, aunque argumentó en contra de la adopción de la Constitución en la convención constitucional de Virginia.
Henry no consintió en asistir a la Convención Constitucional porque "olía una rata": pensó que los redactores de la Constitución estaban tratando de crear un gobierno más centralizado que tuviera más poder que el régimen débil autorizado por los Artículos de Confederación. Debido a las objeciones de los antifederalistas como Patrick Henry y Elbridge Gerry, los defensores de la nueva Constitución prometieron que vincularían la aprobación del documento con una Declaración de Derechos. Esta Declaración de Derechos, que luego se convirtió en las primeras 10 enmiendas a la Constitución de los Estados Unidos, estableció límites específicos para el nuevo gobierno central. Aunque esto no aplacó a todos los antifederalistas, sí ayudó a arrastrar la nueva Constitución a través de la línea de meta. Henry continuó oponiéndose a la nueva Constitución, pero su oposición se suavizó con el tiempo. Para 1799, era un federalista comprometido que habló en contra de las propuestas que pedían la anulación de las leyes federales por parte de los estados, ya que creía que cualquier disensión o revuelta contra la Constitución de los Estados Unidos llevaría a la guerra civil y la tiranía.
