Algunos de los efectos negativos de la Era de la Exploración fueron los enormes números de muertos que sufrieron las poblaciones nativas americanas como resultado de las guerras y enfermedades europeas trasplantadas, la destrucción de las civilizaciones preexistentes del Nuevo Mundo y el establecimiento de Atlantic Slave Trade. Aunque la intención era encontrar una nueva ruta hacia los mercados comerciales asiáticos navegando hacia el oeste desde Europa, el descubrimiento del desconocido continente americano en 1492 también creó un nuevo mercado para el oro y la plata que se encuentran allí. Los conquistadores españoles pronto iniciaron una exitosa y a menudo devastadora campaña de conquista contra las civilizaciones indígenas, a medida que avanzaban por la parte sur del continente en busca de los preciosos metales preciosos.
Se calcula que entre el 70 y el 90 por ciento de la población de nativos americanos se perdió debido a enfermedades europeas. La extracción sistemática de los europeos de la riqueza y los recursos de las tierras nativas, particularidad a través del uso de la guerra y el trabajo forzado por los conquistadores españoles, también se suma a la cifra de muertos.
Los cultivos comerciales de azúcar, tabaco y algodón que surgieron en las Américas requirieron grandes cantidades de trabajos forzados y dieron lugar al Comercio de esclavos en el Atlántico. Durante los casi 400 años de trata de esclavos, entre 11 y 15 millones de esclavos fueron transportados al Nuevo Mundo desde África en lo que se convirtió en la migración marítima forzada más grande de la historia. Las estimaciones apuntan a un tercio de los viajeros esclavizados que no sobreviven al viaje a través del Océano Atlántico. Los Estados Unidos prohibieron la importación de esclavos africanos en 1808, pero la práctica de la esclavitud se mantuvo legal hasta que se aprobó la Enmienda 13 en 1865.
