Los sapos norteamericanos se comen con frecuencia por serpientes, búhos, mofetas, halcones y mapaches. En particular, las serpientes de liguero precaban sobre los sapos y se cree que han desarrollado una inmunidad o resistencia a su veneno. Los huevos de sapo y los renacuajos son consumidos por peces, escarabajos y varios insectos.
Aunque los sapos pueden defenderse con sus secreciones cutáneas venenosas y glándulas paratoideas, que producen un producto químico tóxico maloliente como elemento disuasorio, algunos animales, como los mapaches, aprenden a voltear los sapos para evitar el veneno y comerse el lado inferior. A pesar de tener un tamaño ideal para la presa, los sapos se benefician de sus glándulas paratoides. Según el estado de Penn, la producción del veneno en estas glándulas se debe a la variedad de venenos generados por artrópodos en la dieta natural de los sapos, especialmente porque los sapos cautivos alimentados con una dieta más limitada no producen este veneno. Los sapos emplean un camuflaje limitado para disuadir a los depredadores y no aventurarse a la luz del día o incluso a la luz de la luna, retirándose debajo de rocas, troncos y hojas para evitar la detección. Se ha observado que algunos sapos se mueren al encontrarse con depredadores, aunque esto ofrece un éxito limitado. Los sapos también pueden inflar sus cuerpos para parecer más grandes y más amenazadores para ahuyentar a los depredadores.
