El único depredador que enfrentan los leones es el de los humanos que matan a los leones para sustento, usos medicinales u otras razones. La caza de leones es una importante tradición masai para demostrar valentía. Sin embargo, los leones a veces se aprovechan de los animales que pueden defenderse y matarlos, como los cocodrilos y los antílopes sable.
Para proteger a la población de leones, las tribus masai han cambiado a la caza grupal que permite a los hombres jóvenes continuar una larga tradición cultural mientras preservan la ecología de la sabana.
Aunque los leones son depredadores, evitan las confrontaciones con animales como los hipopótamos, los tejones de miel y los cocodrilos, y solo se aprovechan de criaturas como los antílopes sable por desesperación. Los hipopótamos son considerados como los animales más peligrosos de África, mientras que los tejones de miel han sido testigos de cómo alejar a los leones de las matanzas. Aunque los antílopes sable prefieren huir de los depredadores, cuando están heridos caen de rodillas y pueden matar a los leones de sangre.
Los Leones generalmente cazan en grupos con una tasa de éxito de entre 10 y 50 por ciento. Los leones a menudo también eliminan muertes de otros depredadores, tomando alimentos de hienas, guepardos y leopardos.
Los leones están protegidos por ley, pero algunas áreas que sufren de depredación severa del ganado las consideran plagas. Ha habido informes de pastores que ocasionalmente se agrupan para matar leones en venganza por ganado perdido.
