En raras ocasiones, según la Clínica Mayo, la mononucleosis puede reaparecer en una persona que ha experimentado la enfermedad anteriormente. Las personas que han tenido mono se convierten en portadoras del virus de Epstein-Barr, que permanece inactivo y puede reactivarse más adelante en la vida, especialmente en individuos con sistemas inmunitarios debilitados.
Mayo Clinic recomienda consultar a un médico a cualquier persona que tenga síntomas de mono y que también haya tenido el virus anteriormente. Los síntomas podrían ser una reaparición del virus o podrían indicar otras enfermedades con síntomas similares, como hepatitis y toxoplasmosis. Mono que dura seis meses o más podría indicar una infección crónica por el virus de Epstein-Barr, que es una condición grave.