Los primeros habitantes conocidos de Oregón eran paleoindios, y el primer asentamiento encontrado data de hace aproximadamente 13,200 años, aunque los arqueólogos creen que los humanos vivían en el área hace 15,000 años. Las primeras tribus específicas conocidas en el área incluyen a los Chinook, Bannock, Nez Perce y Umpqua, entre otros.
El sitio más antiguo encontrado de habitación humana dentro de los límites del actual Oregón se llama Fort Rock Cave, ubicado cerca de la ciudad de Fort Rock. Algunos de los primeros restos humanos se encontraron en un área del centro-sur de Oregón, llamada Cuevas de Paisley. Los restos contienen ADN que los une a Siberia o Asia. Otras tribus encontradas en Oregón incluyen la Coquille, Chasta, Kalapuya, Klamath, Molalla, Takelma y Tillamook.
