Un mainframe es un conjunto independiente de hardware de computación, mientras que un servidor es un tipo de sistema de transferencia de datos que funciona en conjunto con una o más máquinas cliente separadas. Sin embargo, un mainframe también puede considerarse un servidor si está configurado como tal.
Compuesto por varias docenas de unidades centrales de procesamiento, terminales y canales de comunicaciones conectados en cadena, los mainframes son conjuntos centralizados de almacenamiento de información y capacidad de procesamiento capaces de manejar simultáneamente tareas complejas. Alojan y ejecutan todas sus propias aplicaciones y sirven a sus propios terminales de usuario. Los servidores, por otro lado, suelen ser aplicaciones de software que se ejecutan en máquinas dedicadas o compartidas, que actúan como destinatarios de solicitudes de clientes, o publicaciones, a una base de datos particular ubicada en una red de área local o una red de área amplia.
Históricamente, "mainframe" fue el nombre que se le dio a las computadoras del tamaño de una oficina de los años sesenta, setenta y ochenta. Antes de que las computadoras personales se convirtieran en ubicuas, estos mainframes eran el tipo de sistema informático más común. Desde entonces, el término se ha reservado para los grandes sistemas centralizados de organizaciones y empresas complejas. Los mainframes están diseñados para una potencia de cómputo masiva, así como confiabilidad y escalabilidad cuando se manejan datos a través de múltiples canales de comunicación. En contraste, los servidores se han utilizado históricamente en la transferencia de datos externos, como entre hosts y clientes que se comunican en línea.